中药粉体是中药材使用的重要形式之一,如传统丸剂、散剂就是由一种或多种药材粉末混合加工而成的剂型。中药粉体按颗粒大小可以分为中药普通粉体、中药微米粉体和中药纳米粉体[1] 。随着药物加工及检测技术的不断提高,中药粉体研究得到了快速的发展,将中药制备成中药饮片颗粒、微米中药及纳米中药,通过降低粉末颗粒的粒径,可增大药物颗粒的比表面积,提高中药的溶解度和生物利用度,因此中药粉体粒度的研究受到了广泛关注[2] 。
中药粉体学性质对后期制剂成型工艺影响较大,通过中药粉体学研究可为中药粉体的制剂成型过程提供重要的指导,中药粉体学性质及其对制剂成型工艺的影响见表1,其中中药粉体的粒径及粒径分布是中药粉体重要的物理性质,是决定粉体其他性质的最基本性质,关系到产品的质量与用药的安全[1,3,4,5,6,7,8]。但由于粉体颗粒的不规则性及其粒径大小的不均一性导致粉体粒径及粒径分布测量较为复杂,而利用不同测量方法得到的结果及其意义也不同。激光粒度测定法凭借其测定速度快、测定粒径范围广、重现性好的特点在中药粉体粒径测定中得到广泛应用,本文围绕激光粒度测定法的原理特点及其在中药粉体粒径测定中的应用研究进行思考与综述。
1 激光粒度测定法的原理、分类与特点
1976年,斯威辛班克等以氦氖激光器为光源,成功利用激光粒度测定法,以多元环形光电探测器接收散射光能,测定颗粒粒径及粒径分布[9] 。1998年,英国马尔文公司将以米氏理论为基础的激光粒度测定法仪器化,生产出激光粒度测定仪,使激光粒度测定法被更广泛的应用于快速准确的测定颗粒的粒径及粒径分布[10] 。激光粒度测定法能够在较短时间内且较准确的用于固体颗粒粒径及液体中颗粒粒径测定[11] ,不仅具有统计方法具备的代表性强、动态范围宽等优点,还具有分析速度快、重复性和可靠性好等优势[12] 。
1.1 激光粒度测定法原理
激光粒度测定法是基于Lorenz-Mie氏理论,利用不同粒径颗粒对激光的散射角度不同来测定颗粒的粒径及粒径分布的粒度测定方法。测量时,由激光器发射出固定波长的激光束经扩束透镜及空间滤波器后成为单一的平行光,照射到样品颗粒表面后发生散射现象[11] ,大颗粒对激光的散射角小、小颗粒对激光的散射角大,然后利用分布在不同角度下的检测器接收衍射的光强信号,并记录下衍射光在不同角度下的强度分布,使用衍射模型,选择适当的反衍算法,通过数学反演的方法来计算理论的光强分布,以对比的残差值是否最小为依据,最后给出粒度分布结果(图1)[13] 。
表1 中药粉体学性质及其主要研究方法 下载原表
表1 中药粉体学性质及其主要研究方法
1.2 激光粒度测定法模式
1.2.1 干法测定模式
干法测定模式适用于可悬浮于空气流中、易分散而不易被打碎或具有特殊性质以及需测定团聚状态下颗粒粒径粉体样品的测定。测量前应使仪器放置在平整无振动的台面上并确保室内灰尘较少,温度、湿度保持相对稳定状态[14] 。然后将样品放置在样品盘靠近进样口的位置,调整进样口的两片金属片间距以控制进样量,关上进样器盖子后便可进行测量。干法进样模式可实现全自动进样,可进行大批量同种样品颗粒粒度的自动测量,但通常需要通过多次手动测量试验来确定合适的标准测量条件[15] 。
1.2.2 湿法测定模式
湿法测定模式应用范围较广,待测样品既可以是粉体又可以是浆料或者液体。与干法测定不同,湿法测定需先使整个系统对光并设定合适的光学参数、进行背景测量,然后再慢慢将被测样品加入到分散介质中至遮光度达到设定范围,并根据样品性质调节超声时间及搅拌速度,使样品充分的分散于分散介质中后便可进行测量[11] 。
图1 激光粒度测定法原理
1.3 激光粒度测定法特色优势
可用于测量粉体粒径的方法包括筛分法、沉降法、激光衍射法等统计方法,以及光学显微镜法、扫描电镜法等非统计方法,不同粒径测定方法的对比分析见表2,其中激光粒度测定法的具体特点如下[16,17,18]:
1.3.1 代表性强,动态范围宽
待测样品在管路中循环,而只有进入样品池中的样品颗粒才能对激光产生衍射的光强信号,使样品测量具有随机性,代表性较强;且拥有较多分布于不同角度的检测器,能够测定0.02-2 000μm范围内的颗粒粒径,测量粒径范围宽。
1.3.2 分析速度快,可用于多种材料粒径的测定
激光粒度测定法具有干、湿法测试模式,既可以用于固体粉末粒径的测定也可用于液体中颗粒粒径的测定,可实现不同材料间的快速转换,且测量速度快,15 s内就可完成一个样品的测量,可实现中药粉体粒径快速准确的测定。
1.4 影响激光粒度测定法准确性的关键因素
1.4.1 取样的代表性
取样是否具有代表性,是决定测量准确性的关键。由于被测量的中药粉末只是整体粉末中的一小部分,且粉末颗粒的粒径存在一定差别,因此取样前应从不同方向轻轻滚转样品瓶使粉末混合均匀,使抽取的样本粉末粒径能够代表整体粉末的粒径[19] 。
1.4.2 干净稳定的测量背景
测量背景较差,会使仪器测量的精度及灵敏度降低[20] 。而影响系统测量背景的因素较多,如系统对光不准、系统不干净或有残留的颗粒以及分散介质不干净或有气泡等都可能会导致测量背景升高或不稳定。只有在满足系统对光良好、拥有清洁干净的系统及分散介质干净无气泡等条件下才可能获得干净稳定的测量背景,使最高的背景信号强度不超过100、背景信号强度随检测器编号呈指数衰减分布,且随时间保持稳定。
1.4.3 设置合适的光学参数
折射率与遮光度是激光粒度测定法的主要光学参数,对于中值粒径大于几微米的粉末颗粒粒径的测定,光学参数对其影响不大,但对于粒径较小的粉末颗粒特别是中药纳米粉体粒径的测定,光学参数的设置对测量结果影响较大[15] 。遮光度太低会导致信噪比较差而遮光度太高又会导致多重散射,对于未知光学参数的样品,可先通过多次试验,以所得残差值最小为依据,确定合适的折射率及遮光度范围[21] 。
1.4.4 合适的分散介质与分散条件
采用湿法测定模式的样品需要选择合适的分散介质并控制超声时间及搅拌速度以使样品中所有颗粒均能够单个悬浮于分散介质中[22] 。分散介质应满足可浸润样品、不与样品反应、经济、无毒、能够溶解所加入的分散剂等条件;对于易于团聚的样品,需用超声使其分散开,而对于易碎样品,超声波可能会使样品颗粒破碎[20] ;搅拌速度过低,不能使样品颗粒完全分散,而搅拌速度过大又容易产生气泡,对测量结果造成影响[23] ,因此需根据样品性质选择合适的分散介质、超声时间及搅拌速度。
表2 不同粒度测定方法优缺点分析 下载原表
1.5 激光粒度测定法数据分析
激光粒度测定法可得到多个平均粒径数据结果,如平均粒径(mean)、体积平均值(D[4,3])、表面积平均值(D[3,2])等,但由于激光粒度测定法是基于体积分布而非个数分布来测定颗粒粒径及粒径分布,因此一般采用D[4,3]和D[3,2]来表示。D[4,3]对大颗粒的存在很敏感;D[3,2]对小颗粒比较敏感,D[3,2]越小表明小颗粒越多。除平均粒径外,中值(D(0.5))、峰值(Mode)、径距(Span)以及整体的百分比分布等也常被用于表征颗粒的粒径及粒径分布[13] 。实际分析中常以D(0.5)来反映颗粒粒径,以Span来反映颗粒的粒径分布,能够较准确的表征颗粒的粒径及粒径分布情况。
2 激光粒度测定法在中药粉体粒径测定中的应用
在中药制剂中,超过3/4的片剂和胶囊剂都是由粉末混合制成的[19] ,而粉体物料由众多颗粒组成,各颗粒间大小不同、形状各异,使这些复杂的三维颗粒的粒径及粒径分布测量较为抽象、困难[24] 。激光粒度测定法将不规则的粉体颗粒等效成圆球,利用激光衍射原理,测量被颗粒在不同角度散射的光的强度,通过反演算法求出被测颗粒的粒径,该方法具有较稳定的测量数据结果,特别是测量粒度小于150μm的粉体数据质量水平,得到了人们的认可[22] 。
2.1 激光粒度测定法在中药浸膏粉体粒径测定中的应用
中药浸膏粉是中药组方经提取、分离、浓缩、干燥等工艺后得到的产物,是制备多种固体制剂的中间物料[25] 。中药浸膏粉体的性质会影响到浸膏粉的贮存以及后续制剂工艺过程,而粒径和粒径分布是粉体的最基本性质;激光衍射法能够快速测定中药浸膏粉的粒径及粒径分布,可用来表征中药浸膏粉的物理性质[26] 。曾荣贵等[27] 利用激光粒度测定法测定3种不同工艺包覆的穿心莲浸膏粉粒径及粒径分布,并为评价指标之一,考察不同包覆工艺对粒径及粒径分布的影响。曹韩韩等[6] 为考察中药浸膏粉体的物理性质与屈服压力的关系,利用激光粒度测定法干法测定模式测定中药浸膏粉的粒径,结果表明:中药浸膏粉的平均粒径对其可压性具有一定影响。
2.2 激光粒度测定法在中药超微粉体粒径测定中的应用
将中药超微粉化后能增加其溶解性,但会存在粉末的流动性降低、吸湿性增加等问题。为权衡将中药超微粉化的利弊,需对不同粒径的中药粉体进行对比。梁兆昌等[28] 利用激光粒度测定法测定不同粒径的杜仲超微粉体,以研究不同粒径杜仲粉体理化特性及体外溶出行为的差异,为杜仲的微粉化处理提供了指导。范凌云等[29] 利用激光粒度测定法测定了三黄细粉与三黄微粉的粒径,并进一步对比了二者体外溶出度的区别,阐述了不同粒径三黄粉的优缺点。梁生林等[30] 利用激光粒度测定法测定厚朴超微粉体和普通粉体的粒径,并进一步对不同粒径的厚朴粉末的药效进行了对比,证明了厚朴超微粉的药效优于普通粉,为中药超微粉化提供了参考。
2.3激光粒度测定法在中药纳米粉体粒径测定中的应用
纳米粉体具有较大的比表面积,能够显著提高药物的溶解度,从而提高药物的生物利用度,在国际市场中具有较大的潜力[31] 。激光粒度测定法可用于快速测定纳米粉体的粒径,并为进一步确定纳米粉体最佳制备工艺、处方提供了依据。Ma Y Q等[32] 为确定不同冻干条件、不同浓度及种类的稳定剂及保护剂度对冻干后的熊去氧胆酸再分散性的影响,用激光衍射法测定熊去氧胆酸纳米晶体的粒径,以评价其冻干后的再分散性。Frank K J等[33] 为筛选合适的静脉注射纳米粉冻干处方,利用激光粒度测定法测定样品冻干前后的粒径,作为评价冻干工艺及处方的指标之一。
3 讨论
3.1 湿法测定模式样品分散条件难确定
湿法测定模式需将样品先分散于分散介质中,但由于不同性质的中药粉体其分散条件不同,较难判断样品是否已完全分散,尤其是在测定团聚性的假颗粒、颗粒与颗粒之间具有较强的粘结力等不易分散的中药粉体粒径时,需通过不断测试才能找出较为合适的分散条件,缺少一个能使样品完全分散的标准条件[34] 。
3.2 非球形颗粒粒径测定存在较大误差
随着中药粉体研究的不断深入,非球形粉末颗粒的粒径及颗粒形状的测定日益受到关注。激光粒度测定法将被测颗粒等效成相同体积的圆球,测量的是粉末颗粒的等效球粒径,而对于非球形颗粒如针状颗粒粒径的测定结果并不能反应粉末颗粒的真实粒径及颗粒的真实形状[35] 。因此,激光粒度测定法的未来发展应不断修正不规则形状颗粒粒径测定的理论、优化光路系统、改进反演算法,为中药粉体的研究做出更多贡献[36,37,38]。
激光粒度测定法能够快速准确的测定中药粉体特别是中药纳米粉体的粒径及粒径分布,在现有粒径测定方法中具有较明显的优势,为中药粉体粒径测定提供了一种可行性强的技术方法。随着对中药粉体研究的不断深入,应不断对激光粒度测定法进行改进,以使其能满足更多中药粉体粒径的测定要求。
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